Uma verdadeira carta de amor aos filmes originais e uma homenagem adequada ao legado dos Caça-Fantasmas
Ano de 1991, dois anos após os eventos de “Ghostbusters II – O filme”. O jogador assume o papel de um novo recruta na 
equipe dos Ghostbusters, que inclui os icônicos personagens Peter Venkman, Ray Stantz, Egon Spengler e Winston Zeddemore. Esse novato é carinhosamente chamado de “Rookie” e é incumbido de testar novos equipamentos de captura de fantasmas.
A história começa com uma explosão paranormal no Museu de História de Nova York, que coincide com a exibição de uma antiga artefato sumério, o Gozerian Codex. O Rookie, junto com a equipe, é chamado para investigar, levando-os a confrontar uma série de aparições e anomalias sobrenaturais. Durante essa investigação, eles descobrem que a explosão foi causada por uma grande concentração de energia psicocinética (PKE), sinalizando um distúrbio maior.
Enquanto os Ghostbusters exploram o museu, eles encontram o espírito vingativo de Ivo Shandor, um arquiteto e médico que liderou o culto que tentou trazer Gozer à Terra no primeiro filme dos Caça-Fantasmas. Shandor revela que seu espírito estava preso e que ele agora busca vingança e poder absoluto. Ele começou a abrir portais dimensionais por toda Nova York, liberando uma legião de fantasmas e criaturas paranormais.
A equipe então é chamada para investigar uma série de locais assombrados, incluindo o Hotel Sedgewick, onde reencontram o famoso fantasma Slimer, e a Biblioteca Pública de Nova York, lar da aterrorizante fantasma da bibliotecária. Durante essas missões, os Ghostbusters descobrem que Shandor está usando artefatos antigos e rituais para enfraquecer as barreiras entre nosso mundo e o plano espiritual.
Conforme avançam, os Ghostbusters se deparam com desafios cada vez mais perigosos, enfrentando entidades poderosas como o Stay Puft Marshmallow Man, que retorna para aterrorizar a cidade.